메디칼타임즈=황병우 기자미국 식품의약국(FDA)이 해외 의약품 시설 불시점검부터 동물시험 대체 제도 정비까지 제도적 변화를 예고하고 있다.국내 제약바이오산업 역시 FDA의 변화가 현재와 미래가 맞물려 있다는 점에서 선제적인 대응이 요구되는 모습이다.당면한 문제는 해외 의약품 실사 불시점검 프로그램이다. 기존에 FDA는 실사를 3달 전에 공지해 준비할 시간을 줬다면 이제는 이러한 준비기간이 없거나 부족할 가능성이 농후하다.특히, 국내 기업이 FDA 실사가 결정되면 전사적으로 실사준비에 매달린다는 점을 고려했을 때 불시점검의 여파가 얼마나 커질지 예상하기 어려운 상황이다.제약업계 관계자에 따르면 불시점검 실사를 대비하기 위해서 가장 중요한 부분은 실사를 위한 기록 등을 리얼타임 즉, 실시간으로 준비를 해야 된다는 점이다.이러한 부분이 불가능한 것은 아니지만 인력난에 시달리는 제약바이오 기업의 특성상 전담 인력을 배치하기가 어렵다는 게 현장의 시각이다.하지만 한국이 FDA 실사 대상 상위 10개국에 포함된 만큼 구체적인 안이 나오기 이전의 대응도 요구되고 있다.또 다른 변화는 독성평가 규정에 동물시험 대체법을 규정에 적용될 수 있도록 하는 제도 정비다. 이미 신약개발에 인공지능(AI), 바이오프린팅 등 신기술이 적용되고 있는 상황에서 의약품 허가에 새로운 전환점이 마련된 셈.상대적으로 제약시장 규모가 작고 신약개발 기술이 계속 발전하고 있는 국내기업의 입장에서는 비용을 감축시키고 성공률을 높일 수 있는 신기술을 적용하고 있어 호재로 작용할 가능성이 높다.남은 문제는 이러한 제도를 '어떻게' 대응하고 활용할 수 있을지에 대한 여부다.국내에서도 새로운 제도가 시행되면 안착되고 상황에 따른 유권해석이 적용되는 경우가 많다. FDA의 변화가 국내 기업에 직간접적인 영향을 줄 수 있기 때문에 각 기업의 상황에 맞는 디테일을 선제적으로 챙겨야하는 이유이기도 하다.국내 제약바이오산업이 발전하면서 대표적인 글로벌 시장 미국의 규제기관인 FDA와 더욱 밀접한 관계가 형성되고 있다.GMP, 신약개발 모두 장기간의 시간과 노력이 필요한 분야인 만큼 문제가 생긴 이후에 대응하는 것은 시간이 더 걸릴 수밖에 없다. FDA 변화에 발맞춘 정부와 제약바이오기업의 선제적 대응을 기대해본다. 

메디칼타임즈=황병우 기자미국 식품의약국(FDA)이 동물시험 대체법을 독성평가 규정에 적용될 수 있도록 제도를 정비하면서 신약개발에 새로운 변화가 예고되고 있다.제도정비를 통한 즉각적인 변화가 나타나긴 어렵지만 새로운 기술의 적용의 측면에서 상징적이라는 평가. 가깝게는 동물시험 대체법의 표준화와 실효성을 입증하기 위한 움직임이 있을 것이란 전망이다.최근 FDA는 동물시험 대체법을 독성평가 규정에 적용될 수 있도록 제도를 정비했다.미국 식품의약국은 18일 지난해 말 통과된 1조6500억 달러 규모의 2023년 통합세출법통합세출법(Consolidated Appropriations Act of 2023)을 바탕으로 기존 미국 연방 식품의약품화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) 개정에 대한 근거를 마련했다고 밝혔다.이번 식품의약품화장품법 개정의 가장 특징은 FDA에서 지난 80년 이상 의약품의 안전성과 유효성 확인을 위해 필수적이었던 동물시험 없이도 허가 신청이 가능해졌다는 점.개정된 법을 보면 비임상 시험(Nonclinical Test)을 '의약품의 안전성과 효과성을 조사하는 임상시험 전 또는 그 과정 중에 시험관에서(in vitro), 컴퓨터에서(insilico), 또는 화학적으로(in chemico), 또는 비인체 생체시험(nonhuman in vivo test)에서 수행되는 시험'이라고 정의했다.또한 비임상 시험의 예시로 ▲세포 기반 어세이(Cell-based assays), ▲조직 칩(Organ chips) 및 미세생리시스템(Microphysiological systems) ▲컴퓨터 모델링 ▲기타 바이오프린팅(bioprinting)과 같은 비인체 또는 인체 생물학기반 시험방법 ▲동물시험 등 5가지를 제시했다.이 밖에도 공중보건법(Public health Service Act)을 개정해 바이오시밀러 승인 신청 시 필요한 독성 평가 규정에도 이러한 동물시험 대체법이 적용될 수 있도록 제도를 보완했다.동물시험 대체법이 법적으로 인정된 것이 의약품 허가 시스템에 어떠한 영향을 미칠지에 대해서는 아직 여러 시각이 교차하고 있는 상황.크게 동물시험 대체법이 아직 초기 단계로 향후 몇 년간 동물시험을 대체하기는 어렵다는 시각과 조직 칩 등의 동물시험 대체법이 지난 10년-15년간에 걸쳐 개발되고 있는 만큼 확산이 가능할 것이라는 의견이 존재한다.그렇지만 전 세계에서 동물시험 대체를 위한 노력이 이뤄지고 있는 만큼 이에 대한 법적 제도 마련은 긍정적이라는 게 현장의 평가다.온코클루 조건식 전무는 "조직칩 등을 이용해 동물시험을 대체하는 시도는 3~4년 전부터 본격적으로 시작됐고 오가노이드 기술도 성숙도가 올라가 신약 개발에 사용된 연구결과가 많이 나왔다"며 "동물시험 대체 모델이 필요하다는 인지가 있던 상황에서 이에 대한 법이 생겼다는 점은 관심도가 높아진다는 것을 의미한다"고 밝혔다.실제 현재 FDA는 생쥐와 같은 설치류 한 종과 원숭이나 개와 같은 비설치류 한 종에 대한 독성 시험을 요구하고 있어 기업들은 이러한 시험을 위해 매년 많은 동물시험을 진행하고 있는 상태다.하지만 임상시험에 들어간 신약후보 물질 10개중 9개는 실패를 하고 있다는 점에서 동물시험 반대 의견이 지속 제기되고 있는 상황.이 같은 흐름으로 영국에서 가장 큰 동물시험을 진행 기업 중 하나인 생어 인스티튜드(Sanger institute)는 동물시험을 대체하기 위한 방안을 찾겠다고 선언한 상태다.하지만 법이 개정돼 FDA가 동물시험 없이도 임상시험을 진행할 수 있도록 했지만 필수 규정이 아닌 만큼 어느 정도 영향을 줄지는 아직 물음표가 남아있다.한국바이오협회에 따르면 FDA에 있는 독성학자들은 매우 보수적이라 동물이 안락사된 후 모든 장기에서 잠재적인 약물의 독성 영향을 조사하고 있는 만큼 동물시험을 선호할 수 밖에 없다는 의견을 내고 있다.한국바이오협회는 "이번 법 개정을 통해 FDA가 기업들과 동물대체 시험법이 적절한지 여부에 대해 진지하게 논의할 수 있는 장이 열렸다"며 "조직칩이나 바이오프린팅과 같은 동물시험 대체법에 대한 연구개발과 상용화가 촉진될 수 있는 법적 근거가 마련됐다는데 큰 의미를 부여할 수 있을 것"이라고 말했다."동물시험 대체 안착 표준화 필수"…글로벌 제약사 선도 전망바이오 업계는 궁극적으로 동물시험 대체가 이뤄지기 위해서는 기술의 표준화가 선행돼야한다고 강조했다.바이오 업계는 신약기술에 실제 동물시험 대체가 적용되기 위해서는 기술 표준화를 과제로 꼽았다.가령 줄기세포가 기반이 되는 오가노이드와 같은 기술을 구현할 때 기관마다, 연구소마다 가지고 있는 기능에 차이가 있어 똑같은 약물에도 반응이 다를 수 있다는 것. 이로 인해 독성 평가 시 기준점을 마련할 수 있는 표준화가 필요하다는 지적이다.바이오업계 A관계자는 "동물시험을 완벽히 대체하는 것은 불가능 하지만 동시에 같이 사용될 것으로 생각한다"며 "동물시험으로 독성과 효능을 평가해도 실제 임상에서는 차이가 나타나 실패확률이 높은데 오가노이드 등을 활용하면 이러한 간극을 좁힐 가능성이 높다는 기대감이 있다"고 설명했다.결국 장기적으로 봤을 때 동물시험과 비교해 동물시험 대체 기술의 표준화와 기준점에 대한 연구가 쌓인다면 활용도가 높아질 것이라는 의견.그런 관점에서 임상시험을 시행하는데 상대적으로 비용의 부담이 적은 글로벌 제약사들이 시도할 가능성이 높다는 전망이다.조 전무는 "초기단계로 볼 수 있지만 유럽 등에서는 이미 미리부터 준비를 하고 있던 기술들이다"며 "실제 현재 글로벌 제약사들과 기술 논의를 진행하는 부분이 있는 만큼 작은 벤처기업보다는 글로벌 제약사나 국내 제약사 중에서도 규모가 되는 곳들이 테스트를 진행할 것으로 본다"고 말했다.그는 이어 "이러한 시도를 통해 레퍼런스가 쌓이면 표준화가 이뤄져 사용 빈도가 높아지며 자연스럽게 영역이 확장될 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 국내에서 동물시험 대체 움직임은 늦은 편이다. 해외선진국에선 화장품에 이어 의약품에도 동물을 대상으로 한 시험을 금지하는 추세. 특히 올해 식품의약품안전처 국정감사에서 그 대안으로 인체조직모델을 직접 언급하면서 향후 대체 시험법이 보편화될 것이라는 전망이 힘을 얻고 있다. 의료법 개정을 통해 인체조직모델이 '표준'으로 자리잡는다면 제약사의 의약품 임상 디자인부터 직접적인 영향권에 놓일 수밖에 없다. 이미 OECD 독성평가 가이드라인에 등재된 국제 표준 인체 각막모델 개발에 성공한 이정선 바이오솔루션 사장을 만나 인체조직모델의 장단점 및 향후 임상 환경의 변화에 대해 들었다. ▲아직 국내에서 인체조직모델 용어 자체가 생소하다. 이정선 바이오솔루션 사장 인체조직모델이란 인체유래 세포원으로부터 조직공학기술을 이용해 실제 사람 조직과 유사한 구조와 기능을 갖는 인체조직을 3차원으로 재건한 실험용 인체조직을 뜻한다. 인체 내 독성반응과 약물 유효성 평가에 이용하기 위한 시스템이다. 인체조직모델은 사람 유래 세포의 3차원 조직배양 기술을 기반으로 μm 단위의 인체조직을 재건하며 조직학적, 형태학적, 생화학적 성상이 실제 인체 조직과 매우 유사하다. 바이오솔루션의 각막모델은 OECD 독성평가 가이드라인에 국제표준 모델로 등재됐다. ▲해외에서 동물임상이 금지되는 추세다. 현황은? 미국은 2016년부터 동물시험을 완전히 없애고자 다양한 투자/자문을 진행하고 있다. 정부 기관들이 파트너쉽을 구축해서 대체법 개발에 노력한다. 미국은 2036년부터 동물시험을 전면 금지한다고 한다. 미국환경보호청에서 여러 대체 프로그램 및 대체시험법 개발에 나서고 있다. 심지어 이웃나라인 대만도 동물시험을 대체하면 업체에 임상 관련 지원금을 준다. 국내에서도 비슷한 법안이 논의중인 것으로 안다. 국내에서 동물시험 대체법으로의 전환은 시간 문제라는 뜻이다. 동물을 대상으로 한 실험의 윤리성을 떠나 부정확하다는 점이 계속 지적된다. 동물 대상 독성시험한 결과가 인간에게서 그대로 이어지는 상관성이 낮다는 뜻이다. 동물시험 대체법은 동물을 희생하지 않는다는 윤리적인 측면 외에 더 과학적이라는 측면이 있지만 국내에선 활성화 돼 있지 않다. 정부의 적극적인 제도적 지원없이 회사가 주도적으로 이를 활성화를 하긴 어려운 실정이다. ▲그간 동물모델은 '표준'이었다. 효과/안전성 검증이 끝났다고 볼 수 있지 않나? 의약품, 의료기기, 화장품에 동물시험을 하는 이유는 안전성이 확인되면 이것이 인간에게도 그대로 적용될 것이라는 믿음 때문이다. 하지만 이는 잘못된 관념이다. 인종간 유전 차이가 있지만 유인원들간의 차이도 있다. 종이 달라지면 그 변수는 급격히 증가한다. 인간이 직접 참여한 임상도 개발 및 판매후 시판조사를 하거나 리월월드데이터를 수집해서 보면 인종간 차이가 심심찮게 목격된다. 동물시험은 유효성을 보증할 수 없는 그야말로 최소한의 장치일 뿐이다. 입덧 완화제 탈리도마이드, 진통제 바이옥스도 동물모델을 거쳐 인간 대상 임상을 진행했지만 시판 후 부작용으로 퇴출됐다. 바이옥스는 원숭이 2000마리를 대상으로 실험했지만 시판후 심장질환 사망을 일으켜 집단 소송에 휘말리기도 했다. 동물시험 자체가 부작용을 예측하지 못한다고 보는 게 맞다. 실제로 평균 50% 정도의 부작용 연관성만 있는 것으로 보고된다. 동물시험을 거쳐 임상 1상부터 인체에 적용하긴하지만 참여자 수가 너무 적고 인종도 한정적이다. ▲인체조직모델의 장단점은? 인체조직모델은 실제 사람 조직에서 세포를 분리해 이를 다시 조직처럼 배양하는 과정을 거친다. 인공적으로 장기 기능을 시뮬레이트 한다고 생각하면 된다. 2차원적인 (평면)세포는 실험에 많이 쓰였는데 장기는 3차원이다. 3차원의 구조체로 만들면 세포간의 관계 등을 평가할 수 있다. 무엇보다 인체와 가장 유사하기 때문에 효능/부작용 평가에 그 어떤 임상모델보다 정확한 근사값을 얻을 수 있다는 게 장점이다. 물론 동물시험 대체법들이 사람에게 일어나는 모든 반응을 예측할 수는 없지만 가장 근접하게 반응을 예측할 수는 있다. 사체를 쓰는 것도 비슷한 이유다. 세포 단위에서 가장 근접한 반응을 예측하기 위해서다. 동물시험은 진짜 효과가 있는지는 면밀히 검증하지 않고 고전적이고 관습적으로 써온 부분이 있다. 아직까지 전신반응을 예측할 수 있는 모델은 개발되지 않았다. 독성을 예측할 수 있다는 조직이 제한적이다. 간/뇌 인공 장기도 개발됐지만 아직 검증되지 않았다. 검증된 것은 상피모델들에 국한된다. 국소적 독성 반응을 보는데 그치는 것은 여전히 과제다. ▲비용-효과성을 무시할 수 없을 것 같다. 인체조직모델이 고비용이지 않나? 경제적 관점에서 비용 절감은 동물시험 대체법 도입에 타당성을 부여하고 전환하게 하는 중요한 동인이다. 안점막자극시험의 경우 국내 독성평가기관의 비용 분석을 토대로 동물시험과 대체시험에 소요되는 기간과 직접비용을 비교한 결과, 대체시험법의 시험비용이 동물시험과 비교해 저렴하며 시험물질의 수가 많아질수록 대체시험법이 훨씬 경제적이었다. 이는 간접비용을 제외하고 산출한 것으로 동물시험에 필요한 동물실 운영, 동물시험의 긴 실험기간 등의 간접비용까지 고려한다면 대체시험법이 기존의 동물시험에 비해 경제적이며 신속하게 많은 수의 실험을 수행할 수 있는 시험법이다. ▲비용 효과적이라는 구체적인 근거는? 실제로 동물시험법과 동물대체시험법에 대한 경제성을 비교 평가한 연구가 다양하게 진행됐다. 연구 결과 안점막자극시험의 동물시험법인 Draize test는 22~66일이 걸리는 반면 대체시험법은 짧게는 3시간에서 길게는 2.1일(인공각막모델)이 소요되는 것으로 조사됐다. 안점막자극시험 뿐 아니라 최근 존스홉킨스 공중보건대학에서 발표된 논문에 의하면, OECD 테스트 가이드라인에 등재된 다수의 대체시험법 역시 기존의 동물실험과 비교해 비용면에서 유리하다고 언급돼 있다. 또 동물실험은 하나의 시험에 많은 수의 실험동물이 필요해 많은 처리량을 필요로 하는 스크리닝에 적합하지 않다는 내용도 나온다. 논문은 동물실험으로 인한 잘못된 결정이 더 비싼 대가를 치룰 수 있음을 경고한다. 동물실험에서 독성시험 결과 위음성이 나와 독성이 있는 제품이 출시된 경우, 반대로 독성이 없는 활용 가능한 물질이 동물실험에서의 위양성 결과로 사용이 금지되거나 개발 중지로 인한 손실로 인한 부가 비용 지출, 동물실험의 오랜 시험 기간을 고려한다면 대체시험법이 기존의 동물실험보다 경제적이라는 게 연구의 요지다. ▲연구는 어디까지 왔나? 바이오솔루션은 피부, 점막, 미세조직모델을 가지고 있다. 각 모델은 실제사람 피부에서 발현되는 피부 분화의 4개층을 가지고 있으며 기능적인 각질층을 보유하고 있어 피부자극성, 피부감작성, 유전독성, 광독성 등의 인체 독성평가는 물론 세포수준에서 평가하기 어려웠던 피부투과, 피부장벽능, 보습, 항노화, 미백 등의 유효성 평가가 가능다. 현재 눈물샘과 골수칩, 허파칩, 신장칩 등이 개발중이다. 세포의 유전적 다양성을 최대한 확보하는 게 업체간 경쟁력이 될 것이다. 단일 세포를 배양해 테스트하면 다양성 면에서 약점이 된다. 한 사람의 세포에서 나온 결과로 대표성을 확인했다고 보기는 어렵다. 한국인 세포에서 향후 코카서스, 흑인 등 다양한 인종별 세포를 확보하는 것이 경쟁력이 될 것이다.